Экстрапирамидные побочные эффекты

Проблема экстрапирамидных расстройств, осложняющих терапию с использованием препаратов антипсихотического действия, была признана вскоре после того как нейролептики вошли в клиническую практику.

Существует множество убедительных данных, доказывающих роль генетических факторов в развитии побочных эффектов на антипсихотическую терапию. В первую очередь, это подтверждают исследования, демонстрирующие схожий ответ на терапию и развитие нежелательных эффектов у монозиготных близнецов или родственников первой степени родства.

Достижения в области фармакогенетики привели к открытию различных полиморфизмов генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику антипсихотиков. К фармакокинетическим аспектам фармакогенетики относят наследственную изменчивость, которая затрагивает метаболизм лекарственных средств в организме человека и выражается в различной активностферментов, метаболизирующих препараты.

К фармакодинамическим аспектам воздействия препарата относят функциональное состояние рецепторов и молекул-мишеней лекарственного средства. Генетические полиморфизмы в данном случае выражаются не в изменении скорости метаболизма препарата, а в самой возможности достижения желаемого эффекта или в повышении риска побочных реакций.

Фармакокинетические генетические факторы

Ферменты семейства цитохромов P450

CYP2D6. К настоящему моменту проблема экстрапирамидных побочных эффектов с точки зрения фармакогенетики CYP2D6 хорошо исследована. Некоторые авторы пришли к выводам об отсутствии влияния полиморфизмов CYP2D6 на безопасность терапии антипсихотиками, но появляется всё больше доказательств взаимосвязи носительства мутантных вариантов CYP2D6 и высокого риска развития ранних экстрапирамидных расстройств и поздней дискинезии.

Проведённый Fleeman et al. (2011) мета-анализ проспективных исследований показал достоверное влияние носительства мутантных аллелей CYP2D6 («медленный» тип метаболизма) на повышенный риск развития экстрапирамидных побочных эффектов.

CYP1A2 имеет полиморфизмы *1F (-163C>A) и *1C (-3860G>A). Проводились исследования по поиску ассоциации между полиморфизмом CYP1A2*1F и поздней дискинезией, выводы которых неоднозначны. так, выявлено, что длительная антипсихотическая терапия, проводимая у пациентов с генотипом CYP1A2*1F C/C, чаще приводит к экстрапирамидным побочным эффектам, чем у пациентов, которые являются носителями аллеля а.

В противовес этому, в некоторых исследованиях не была найдена ассоциация между полиморфизмом *1F (−163C>A) и развитием экстрапирамидных расстройств при приеме антипсихотиков.

Сообщалось, что полиморфизмы генов CYP2C19 и CYP3A4 влияют на уровень клозапина в плазме крови, но роль в развитии экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии хорошо не изучена. только два исследования изучали CYP3A4 и CYP3A5 на предмет роли в развитии экстрапирамидных расстройств, но показали отрицательные результаты.

На основании генетического тестирования и установления носительства полиморфизмов генов цитохромов Р450 можно спрогнозировать развитие побочных эффектов, в том числе экстрапирамидных расстройств и поздней дискинезии на фоне антипсихотической терапии, а также рассчитать начальную дозировку назначаемого препарата. Однако в рутинную психиатрическую практику генетическое тестирование пока не введено ввиду отсутствия достаточной доказательной базы.

Гликопротеин Р. Ген MDR1, кодирующий гликопротеин Р, имеет несколько значимых полиморфизмов. В настоящее время активно изучается клиническая значимость четырёх полиморфных маркёров, представляющих собой замену в нуклеотидной последовательности ДНк G2677T, G2677, C1236T, C3435T.

Что касается антипсихотик-индуцированных побочных эффектов, в частности экстрапирамидных нарушений, то проведённые исследования дали неоднозначный ответ. Некоторые авторы не нашли ассоциацию между полиморфизмом С3435т MDR1 и развитием поздней дискинезии, другие исследования продемонстрировали положительные результаты.

Также проводились исследования относительно риска развития острых экстрапирамидных расстройств: одни работы нашли связь полиморфизмов MDR1 и экстрапирамидных нарушений, другие дали отрицательный результат. В целом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить роль полиморфизмов MDR1 в возникновении побочных эффектов.

Фармакодинамические генетические факторы

Дофаминергическая система

DRD2. Так как все антипсихотики в той или иной степени блокируют D2-рецепторы, полиморфизмы гена DRD2 были исследованы наиболее интенсивно, среди них — 141C Ins/Del (rs1799732), Taq1A (rs1800497),  A-241G (rs1799978), Ser311Cys (rs1801028) и Taq1B (rs1079597).

Проведённые метаанализы продемонстрировали взаимосвязь между полиморфизмом Taq1A гена DRD2 и развитием поздней дискинезии на фоне терапии антипсихотиками. В мета-анализе, проведённом С. С. Zai et al. (2007), было установлено: аллель а2 и генотип а2/A2 связаны с повышенным риском развития поздней дискинезии. по сравнению с гомозиготами A1/A1 и гетерозиготами A1/A2, гомозиготы с A2/A2 генотипом имеют на 50% выше риск развития двигательных расстройств (OR=1,50).

В последующем мета-анализе, проведённом P.R. Bakker et al. (2008), авторы подтвердили результаты предыдущего и пришли к выводу, что носительство аллеля A1 приводит к снижению плотности D2-рецепторов в стриатуме, что, в свою очередь, уменьшает антагонизм антипсихотиков к дофаминовым рецепторам и снижает риск развития поздней дискинезии.

DRD3. Из полиморфизмов этого гена только Ser9Gly широко исследовался на предмет ассоциации с риском развития побочных антипсихотических моторных эффектов. Аллель Gly, ранее изученный на ассоциацию с клиническим ответом на антипсихотические препараты, также связан с более высоким риском развития поздней дискинезии, что было подтверждено в двух ранних мета анализах и в некоторых ретроспективных исследованиях, проведённых в американской, российской и азиатской популяциях.

Однако мета-анализ, проведённый в 2010 году H.T. Tsai et al., показал незначительную связь: носители аллеля Gly несколько более подвержены риску развития поздней дискинезии по сравнению с носителями, у которых данный аллель отсутствует. Результаты исследования CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) не подтвердили связь между Ser9Gly и поздними экстрапирамидными расстройствами.

Данный полиморфизм также исследовался на предмет развития острых экстрапирамидных синдромов: например, P. Eichammer et al. сообщили об увеличении заболеваемости акатизией среди носителей аллели Gly, однако два других исследования дали отрицательные результаты.

DRD4 не изучен так широко, как DRD2 и DRD3. тем не менее, некоторые исследования дали положительные результаты на предмет ассоциации риска развития поздней дискинезии и полиморфизмов DRD4, но эти работы нуждаются в дальнейшей репликации. Однако исследования в корейской популяции не нашли значимых ассоциаций.

DRD1. Ген DRD1 также изучен недостаточно, и результаты малочисленных исследований неоднозначны. I.C. Lai et al. (2011) нашли значительную ассоциацию полиморфизма rs4532 с поздней дискинезией. Однако другие исследования не нашли связи полиморфизмов DRD1 с развитием антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных симптомов. Полиморфизмы гена DRD5 к настоящему времени интенсивно не исследовались, их возможная клиническая значимость может быть продемонстрирована в будущих исследованиях.

Переносчик дофамина (ген SCL6A3 или DAT1) осуществляет трансмембранный транспорт дофамина из синаптической щели. Нарушения функции DAT, обусловленные вариантами полиморфизма гена, приводят к изменениям концентрации дофамина в синаптической щели и влияют на характеристики передачи нервного импульса. Лица с клиническими проявлениями поздней дискинезии, как было установлено, имеют более низкий уровень белка-транспортёра.

Однако проведённые исследования в еврейской и индийской популяциях не нашли ассоциации между полиморфизмами гена DAT1 и поздней дискинезией.

Катехол-о-метилтрансфераза (COMT). У гомозигот по аллелю Met активность фермента катехол-О-метилтрансферазы в 3–4 раза ниже по сравнению с гомозиготами по аллелю Val, в свою очередь, гетерозиготы Met/Val имеют промежуточную активность фермента. Другими словами, носительство аллеля Val приводит к низкой концентрации дофамина в синапсах за счёт быстрой его редукции.

Исследования, проведённые в японской и китайской популяциях, не обнаружили ассоциации Val108Met с экстрапирамидными расстройствами. Мета-анализ, проведённый P.R. Bekker et al., включающий 5 исследований с 1089 пациентами, 382 из которых страдали поздней дискинезией и 707 были без экстрапирамидных расстройств, показал, что носители аллеля Met менее склоны к развитию поздней дискинезии (отношение шансов OR=0,66).

Авторы мета-анализа пришли к заключению, что пациенты с генотипом Val/Val имеют на 51% более высокий риск развития поздней дискинезии. Также данный полиморфизм был изучен в рамках острых экстрапирамидных расстройств. Исследовались также гены других ферментов, задействованных в обмене дофамина, таких как моноаминоксидаза (МаО) типа а и В на предмет влияния на риск развития экстрапирамидных расстройств, но их роль не была доказана в исследованиях в японской и европейской популяциях.

Регулятор G-белка сигнализации 2 (RGS2) модулирует передачу сигнала в дофаминовых рецепторах, в связи с чем функциональные варианты в гене могут влиять на склонность к экстрапирамидным расстройствам, вызванных приёмом антипсихотических препаратов. хотя ранее полиморфизм RGS2 (rs4606) не рассматривался в исследованиях по поздней дискинезии, в двух исследованиях была показана ассоциация риска развития экстрапирамидных расстройств и RGS2.

Однако другое исследование продемонстрировало отрицательный результат, из чего можно сделать вывод, что RGS2 заслуживает дальнейших исследований.

Везикулярный транспортёр моноаминов (VMAT2) — транспортный белок, переносящий моноамины (дофамин, серотонин, норадреналин, ГаМк и т.д.), содержащиеся в цитозоле нейрона, в синаптический пузырек, используя протонный градиент. Роль VMAT2 в регуляции освобождения нейротрансмиттеров делает его привлекательным кандидатом для изучения нервно-психических расстройств, в патогенезе которых эти системы задействованы. VMAT2 также является мишенью таких средств, как тетрабеназин, который используется для лечения ряда гиперкинетических расстройств, в том числе поздней дискинезии.

VMAT2 кодируется геном SLC18A2 и экспрессируется преимущественно в головном мозге. В исследовании, проведённом C. Zai et al. (2013), была продемонстрирована роль полиморфизмов rs363390, rs363224, rs14240 в возникновении и развитии поздней дискинезии при длительной терапии антипсихотиками.

В данном исследовании было показано взаимодействие полиморфизма rs363224 с функциональным полиморфизмом rs6277 (C957T) DRD2, что подтверждает дофаминовую гипотезу возникновения поздней дискинезии. Высокая экспрессия VMAT2 и/или гиперфункция приводит к чрезмерной восприимчивости к дофамину и, как следствие, к повышенному риску развития поздней дискинезии.

Серотонинергическая система. По вопросу риска развития побочных эффектов экстрапирамидного спектра наиболее изучены гены 5-HTR2A и 5-HTR2C. Но результаты отдельных исследований противоречат друг другу. В  ряде исследований было показано, что аллель C в полиморфизме T102C (rs6313) 5-HTR2A связан с плохим лекарственным ответом на антипсихотическую терапию, а также ассоциирован с риском развития поздних экстрапирамидных расстройств.

Проведённый мета-анализ, включающий 635 пациентов (256 пациентов с симптомами поздней дискинезии и 379 пациентов без симптомов), обнаружил, что носители аллеля C имеют на 64% более высокий риск развития поздней дискинезии, чем гомозиготы T/T (OR=1,64; р=0,004).

Тем не менее, некоторые более поздние исследования, проведённые в трёх различных этнических группах (индийцы, афро-карибская этническая группа и американцы смешанных национальностей) не смогли подтвердить этих данных. Параллельно аллель С полиморфизма T102C исследовался в рамках риска развития острых экстрапирамидных нарушений при проведении антипсихотической терапии.

Исследование, проведённое на российской популяции, демонстрирует положительные результаты относительно ассоциации риска развития поздней дискинезии с носительством полиморфизма -1438G/A гена 5-HTR2A и полиморфизма Cys23Ser в HTR2C. Так, было показано, что аллель G связан со снижением экспрессии рецепторов 5-HTR2A в некоторых участках головного мозга, и собственно, в базальных ганглиях, что является предиктором развития экстрапирамидных расстройств.

Тем не менее, необходимы дополнительные данные в пользу этой гипотезы. Также есть работы, отрицающие влияние данных полиморфизмов на развитие экстрапирамидных побочных эффектов. Полиморфизмы Cys23Ser и -697C/G гена 5-HTR2C, как сообщалось некоторыми авторами, связаны с развитием экстрапирамидных побочных реакций, другие исследователи ассоциацию не нашли.

Таким образом, дальнейшие исследований генов 5-HTR по-прежнему необходимы, чтобы оценить их роль в развитии экстрапирамидных расстройств, вызванных антипсихотиками.

ГАМК-система (система гамма-аминомасляной кислоты). Снижение активности ГАМК-ергических нейронов полосатого тела — одна из возможных причин развития поздней дискинезии при длительной антипсихотической терапии.

В проведённом T. Inada et al. (2008) расширенном полногеномном секвенировании (GWAS) было исследовано восемь генов (ABAT, ALDH9A1, GABRA3, GABRA4, GABRB2, GABRAG3, GPHN и SLC6A11), из них ассоциацию с развитием поздней дискинезией продемонстрировали полиморфизмы генов SLC6A11 (ГАМК-транспортер 3 типа), GABRB2 (бета-2 субъединица ГАМК рецептора), и GABRG3 (C-3 субъединицы ГаМк-рецептора).

Тем не менее, другая работа с идентичным дизайном (GWAS), рассмотревшая 2580 полиморфизмов в 118 генах-кандидатах, в том числе и ГаМк-системы, в рамках исследования CATIE, не продемонстрировала значительную связь между полиморфизмами генов системы гамма-аминомасляной кислоты и возникновением поздней дискинезии.

Однако в недавнем исследовании были выбраны следующие полиморфизмы на предмет влияния на склонность к развитию поздней дискинезии: SLC6A11 (rs4684742), GABRG3 (rs2061051) и GABRB2 (rs918528). Из этих трёх полиморфизмов только SLC6A11 (rs4684742) (р=0,049) показал различную представленность аллелей у пациентов с тардивной дискинезией и без неё.

Глутаматергическая система. Существует гипотеза, согласно которой длительная терапия антипсихотиками приводит к увеличенному выбросу глутамата. В высокой дозировке глутамат обладает токсичным действием, в результате чего поражаются нейроны базальных ганглиев, а в частности ГаМк-ергические стриарные нейроны, что, в свою очередь, ведёт к развитию экстрапирамидных нарушений.

Были проанализированы несколько полиморфизмов гена GRIN2B, кодирующего NR2B субъединицу глутаматного NMDA-рецептора (200T/G, 366C/G и 2664C/T) в китайской популяции, однако никакой связи с развитием поздней дискинезии не было найдено.

Гены факторов, участвующих в реализации оксидативного стресса. анти психотические препараты увеличивают концентрацию свободного дофамина, что приводит к избыточному образованию окислительных метаболитов, особенно в зонах головного мозга, богатых дофамином, таких как базальные ганглии.

Вместе с тем, антипсихотики, благодаря своей липофильности, могут встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм клеток. Чрезмерная продукция свободных радикалов и других активных форм кислорода, превышающая антиоксидантные защитные механизмы, приводит к их взаимодействию с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами и, соответственно, к дисфункции и гибели клеток.

Дегенерация нейронов по причине оксидативного стресса была предложена в качестве механизма патогенеза развития экстрапирамидных побочных эффектов. Данная гипотеза была подтверждена исследованиями, продемонстрировавшими повышенное содержание продуктов перекисного окисления липидов в спинномозговой жидкости у пациентов с экстрапирамидными нейролептическими расстройствами, более того, другие исследования показали положительное влияние витамина Е на симптомы поздней дискинезии.

Марганец-супероксиддисмутаза (MnSOD) является ферментом первой линии антиоксидантной защиты, который играет ключевую роль в предотвращении повреждения клеток свободными радикалами. В частности, марганец-супероксиддисмутаза (MnSOD) является внутримитохондриальным ферментом, который катализирует переход супероксида в кислород и пероксид водорода.

Несколько проведённых исследований продемонстрировали положительные результаты в отношении ассоциации полиморфизмов гена MnSOD и предрасположенности к развитию поздней дискинезии.

Кроме того, недавний мета-анализ показал значительную ассоциацию между полиморфизмами гена MnSOD и развитием поздней дискинезии. Тем не менее, большинство исследований были основаны на небольшой выборке пациентов и показали противоречивые данные о том, какой генотип и какие аллели связаны с поздней дискинезией.

Полиморфизм Ala9Val (rs4880) гена MnSOD является наиболее изученным, замена в котором Ala на Val влияет на активность фермента. Было проведено немало исследований, изучающих генетическую ассоциацию между полиморфизмом Ala9Val и поздними экстрапирамидными расстройствами.

Два корейских исследования не продемонстрировали значимую связь между полиморфизмом Ala9Val и развитием поздней дискинезии. Однако интересен тот факт, что аномальные непроизвольные движения были более тяжёлыми у носителей аллеля Ala в данной популяции, чем у неносителей (р=0,044).

Ферменты антиоксидантной системы. Глутатион-S-трансферазы (GST) — семейство ферментов, катализирующих конъюгацию различных эндогенных и экзогенных соединений с отщеплением глутатиона, в том числе и антипсихотических препаратов. каталитическая активность GST обеспечивает клетку механизмом защиты от вредного воздействия этих веществ. GST можно разделить на четыре основных класса: A, M, P и T.

Были проанализированы полиморфизмы генов GST-M1, GST-T1 и GST-P1 на предмет связи с риском развития поздней дискинезии и получены следующие результаты: генетические полиморфизмы GST не влияют на развитие экстрапирамидных расстройств у пациентов с шизофренией, но тяжесть симптоматики поздней дискинезии связана с генотипом Ile/Ile полиморфизма Ile105Val гена GST-P1.

Тем не менее, другое исследование не смогло подтвердить эту ассоциацию. Связь между полиморфизмом гена GST-P1 с риском развития и тяжестью симптоматики поздней дискинезии сообщалась в исследованиях в российской популяции, где также была показана протективная роль Val-аллеля полиморфизма.

Не обошлись без внимания гены хинон-оксидоредуктазы (NQOl — NADF(H)), синтетазы оксида азота (NOS) и глутатион-пероксидазы (GSH-Px) на предмет влияния на развитие нейролептических расстройств экстрапирамидного спектра. Было установлено, что т/т генотип полиморфизма 609C/T (rs1800566, Pro187Ser) гена хинон-оксидоредуктазы (NQO1) влияет на более высокий риск развития поздней дискинезии.

Тем не менее, в других исследованиях и мета-анализах данный результат не был повторен. Для полиморфизма Pro197Leu гена глутатион-пероксидазы GSH-Px не была найдена ассоциация с экстрапирамидными побочными расстройствами, также как и для гена NOS1.

Неоднозначные результаты были получены для полиморфизмов гена NOS3 (-786T/C, 27 bp VNTR, Glu298Asp), потому что не было найдено существенной разницы представленности генотипов у пациентов, страдающих поздней дискинезией, и пациентов без экстрапирамидных симптомов. Тем не менее, частота гаплотипа т-4b-Glu была значительно выше у пациентов без поздней дискинезии.

Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) играет важную роль в поддержании функционирования нейронов. Всё больше появляется фактов, доказывающих роль мозгового нейротрофического фактора (BDNF) как в предрасположенности к шизофрении и развитии антипсихотических эффектов нейролептиков, так и в патогенезе поздней дискинезии.

Сывороточные уровни BDNF у пациентов с поздней дискинезией значительно ниже, чем у пациентов без проявлений экстрапирамидных нарушений, а также обратно коррелируют со шкалой AIMS. Также было найдено межгенное взаимодействие между полиморфизмом Val66Met гена BDNF и полиморфизмом 507T/C гена гликогенсинтазы-киназы 3-бета (GSK3B): гомозиготы СС GSK3B с Val-аллелем BDNF имеют более низкий шанс развития поздней дискинезии.

Однако другие исследования не нашли ассоциации между полиморфизмами гена BDNF и риском развития экстрапирамидных нейролептических расстройств. Хотя недавний мета-анализ также показал отсутствие значительной ассоциации между полиморфизмом Val66Met BDNF и риском развития поздней дискинезии, его результаты продемонстрировали влияние Val66Met на тяжесть клинических проявлений в европейской популяции.